Há dois meses, passou desapercebida uma ‘estória’ exemplar sobre o mundo dos medicamentos: um fármaco para tratamento de anemia falciforme, comercializado pela Pfizer, foi retirado do mercado depois de cinco breves anos de existência, sem apelo nem agravo, por razões de segurança. Na base de dados da Agência Europeia do Medicamento (EMA) consta a indicação de 44 mortes e 5.955 reacções adversas. A Pfizer deitou fora um negócio que previa um pico anual de receitas de três mil milhões de euros. Parece muito, mas não é nada comparado com o ‘mundo’ das vacinas contra a covid-19. Em dinheiro – e em ‘problemas’, sobre os quais Governos e certos peritos garantem não existirem provas de serem evidências. Em todo o caso, num complexo processo de recolha de informação, que demorou semanas, o PÁGINA UM foi contar, um a um, todos os registos da base de dados EudraVigilance, gerida pela EMA, que tinham a fatídica palavra ‘Death’. Contaram-se 28.192 vezes. Reacções adversas graves já se aproximam de um milhão. Custa assim a acreditar que as vacinas contra a covid-19, o medicamento com mais reacções adversas graves da História da Farmacologia Moderna, continuem a ser reputadas de seguras.
A história do voxelotor – um comprimido para doentes com anemia falciforme, de origem genética afectando sobretudo a comunidade negra – é curta, e junta-se a um leque felizmente reduzido de medicamentos retirados do mercado por razões de segurança. Começou feliz: no final de 2018, a Food & Drug Administration (FDA) autorizou um processo de aprovação acelerada à Global Blood Therapeutics, umas das muitas biotecnológicas de capital de risco que tenta desenvolver um fármaco com sucesso que lhe permita cobrir os elevados custos de investigação. Criada em 2011, esta empresa de São Francisco já gastara então mais de 440 milhões de euros, mas ainda havia várias fases de ensaios clínicos para suplantar, incluindo a parte da segurança.
Após resultados aparentemente promissores nos ensaios clínicos de fase 3, a FDA concederia duas aprovações para comercialização, incluindo em idade pediátrica, em Novembro e em Dezembro de 2019. Do lado de cá do Atlântico, a Agência Europeia do Medicamento demoraria mais dois anos para dar uma autorização de comercialização, sob a marca Oxbryta, entretanto adoptada. Somente em 2020, a Global Blood Therapeutics começou a ter a ‘compensação’ pela produção do fármaco que, sobretudo nos Estados Unidos, teria um enorme potencial, uma vez que a prevalência de anemia falciforme na comunidade afro-descendente ronda as 100 mil pessoas. Nesse ano e em 2021, a biotecnológica teve receitas de quase 320 milhões de euros, mas os prejuízos ainda eram elevados: nesse mesmo período somaram 550 milhões de euros.
No entanto, como sucede em muitos outros produtos, e especialmente no sector farmacêutico, um medicamento vale tanto pelo seu presente como pelas expectativas no futuro. E por isso a Pfizer, com um reforço extraordinário nos seus lucros no decurso da pandemia, lançou os olhos e dinheiros sobre a Global Blood Therapeutics, e de um só fôlego, no início de Agosto de 2022, comprou todas as acções no mercado desta biotecnológica num negócio com um montante (‘enterprise value’) de 5,4 mil milhões de dólares.
Este montante pode parecer elevado, mas a Pfizer tinha feito as previsões. A Global Blood Therapeutics estava também a desenvolver ensaios para outro fármaco – um anticorpo monoclonal para crises vaso-oclusivas associadas à anemia falciforme – e se fosse bem-sucedida, só as receitas destes dois medicamentos atingiram um pico anual de mais de 3 mil milhões de dólares de vendas.
Tudo parecia correr de vento em popa. Diversos artigos científicos, desde 2020, garantiam que o voxelotor era seguro. Mesmo na prestigiada Lancet Haematology, relativizam-se os efeitos adversos detectados durante os ensaios clínicos entre 2016 e 2018, concluindo-se que o uso do fármaco “resultou em melhorias rápidas e duradouras nas concentrações de hemoglobina mantidas por 72 semanas e tem potencial para tratar a morbidade substancial associada à anemia hemolítica na doença falciforme”. Os efeitos adversos foram completamente relativizados, mesmo se quatro dos 182 pacientes que tomaram voxelotor tenham morrido durante o ensaio. O estudo concluiu que “todas [as mortes] foram julgadas como não associadas ao tratamento”.
Em centenas de artigos científicos, que foram sendo publicados – e que podem se consultados no Google Académico –, habituais em fármacos com comercialização recente, não auguram nada de problemático. As receitas da Pfizer em 2023 para este fármaco atingiram a cifra de 328 milhões de dólares. Não sendo um valor significativo no portefólio da farmacêutica norte-americana, estava naquilo que em gestão se chama “star”: com potencial de crescimento para dar muitas receitas futuras. Mas no segundo trimestre deste ano, as vendas baixaram face ao período homólogo do ano anterior, e as vendas internacionais (fora do mercado dos Estados Unidos) praticamente se anularam (apenas 4 milhões de dólares).
Para um especialista, este seria já um sinal de que algo não estaria bem. E não estava: em 25 de Setembro passado, a Pfizer anunciou a retirada global do voxelotor do mercado global e o abandono absoluto de todos os estudos em curso, “baseada na totalidade dos dados clínicos que agora indicam que o benefício geral do Oxbryta não supera mais o risco”, salientando explicitamente que “os dados sugerem um desequilíbrio em crises vaso-oclusivas e eventos fatais que exigem avaliação adicional”. Essa decisão surgiu por via de recomendações de suspensão quer da Food & Drug Administration quer da Agência Europeia do Medicamento. A decisão repentina apanhou mesmo de surpresa a própria Sickle Cell Societu (Sociedade de Aneamia Falciforme), sedeada no Reino Unido, que, no dia seguinte, fez um comunicado a mostrar-se “profundamente chocada e extremamente decepcionada com a decisão repentina da Pfizer”, acrescentando que “não recebemos nenhum aviso”.
Pode não ter havido aviso, mas havia já sinais. Apesar das vendas de Oxbytra na Europa terem sido sempre diminutas – as receitas fora dos Estados Unidos representaram apenas 1,5% do total em 2023 –, as reacções graves, incluindo mortes, não se mostravam nada irrelevantes. Mesmo sabendo-se que a inserção de reacções adversas no sistema de farmacovigilância EudraVigilance não são imediatamente uma assumpção de casualidade – embora sejam um forte sinal de alerta a exigir aprofundamento caso se repitam –, mortes e casos graves foram-se acumulando.
Em 2021, a EudraVigilance contabilizava 1.658 reacções adversas graves, dos quais 15 mortes. No ano seguinte subiram para 16 mortes entre 2.452 reacções graves. Em 2023 contaram-se ainda cinco mortes e 1.191 reacções graves – ignorando-se se estes números advieram já de um menor uso do fármaco – e este ano, até 1 de Novembro, registaram-se oito mortes e 654 reacções adversas graves. Contas feitas, o fármaco da Pfizer foi suspenso pela Agência Europeia do Medicamento depois de registar na EudraVigilance um total de 44 mortes suspeitas e de 5.955 reacções adversas.
Não se conhecendo a incidência de mortes e reacções adversas causadas pelo voxelotor, por não ter sido revelado quantas pessoas estiveram em tratamento, certo é que 44 mortes serão sempre 44 mortes. Por esse motivo, e mesmo se a taxa de incidência até seja significativamente menor, o caso Oxbryta causa estranheza a inusitada e inesperada suspensão, sem apelo nem agravo, e logo assumida pela farmacêutica, quando se assiste a uma nunca vista avalanche de registos de reacções adversas e mortes suspeitas registadas na EudraVigilance para os 17 tipos de vacinas contra a covid-19 já aprovadas pela Agência Europeia do Medicamento.
Com efeito, e à medida que a taxa de vacinação com os conhecidos ‘boosters’ se tem reduzido – em Portugal, na época 2023/2024 administraram-se menos de 1,7 milhões de doses, e na época em curso alcançou-se um valor próximo de 1,1 milhões –, os valores contabilizados na área de influência da Agência Europeia do Medicamento (países da União Europeia, Islândia, Liechtenstein e Noruega) desde 2021 são impressionantes. Num levantamento exaustivo a uma base de dados intencionalmente pouco amigável, por exigir uma consulta morosa, o PÁGINA UM contabilizou, desde 2021, associadas às quatro vacinas da Moderna, as cinco vacinas da Pfizer-BionTech, a uma da AstraZeneca, uma da Janssen, as duas da Novavax, uma da Valneva, uma da Sanofi-GSK e uma da Hipra, um total de 952.182 reacções adversas consideradas graves, das quais 28.182 mortes.
O ano com maior registo de mortes suspeitas e de reações graves (há mais dois grupos de efeitos adversos) foi o de 2021 com 17.943 e 485.914. Este foi um dos períodos de maior letalidade da pandemia, mas a questão que se colocará sempre é se a administração de vacinas se justificava de forma maciça em todos os grupos populacionais e também na população já previamente infectada e sem possuir comorbilidades relevantes. E, portanto, se a estratégia de vacinação em massa deveria ter considerado mais variáveis, como o estado imunológico prévio e a presença de comorbilidades, para ajustar a administração de vacinas a um perfil de risco individualizado, maximizando a protecção sem comprometer grupos de menor risco com potenciais efeitos adversos.
Em 2022, as mortes suspeitas associadas às vacinas desceram para as 6,796, entre mais de 373 mil reacções graves, descendo ainda mais no ano seguinte, quando se contabilizaram 69.561 reacções graves e 2.167 mortes suspeitas. Este ano, até 1 de Novembro – data dos últimos registos consultados pelo PÁGINA UM –, estão contabilizadas 22.993 reacções graves e 1.276 mortes suspeitas de estarem associadas à vacina contra a covid-19. No total, as 16 vacinas da covid-19 aprovadas totalizam 952.183 reacções adversas graves notificadas, nas quais estão incluíudas 28.182 mortes suspeitas. E tem sido esta esta expressão ‘suspeitas’, eternizando-se, que permite que as vacinas continuem no mercado.
Obviamente, tendo em consideração a escassez de informações, os números absolutos pouco significado possuem para aferir a sua segurança, e portanto qualquer comparação é impossível. Os números de óbitos e de reacções adversas associados à primeira vacina da Pfizer (Tozinameran) valem apenas por si, sendo certo que dificilmente se encontra, no mercado, um fármaco, qualquer que seja, com estes números. Até ao início de Setembro de 2023, tinham sido distribuídas cerca de 760 milhões de doses da vacina da Pfizer pelos diversos países da União Europeia, enquanto da Moderna os dados oficiais apontam para as 225 milhões de doses, para a AstraZeneca cerca de 129 milhões e da Janssen de 62 milhões de doses. Das restantes marcas, as vendas foram muito pequenas e praticamente não foram administradas, razão pelas quais os números das reacções adversas são diminutas ou inexistentes.
Não havendo assim dados sobre o perfil de segurança – e não se encontram, na bibliografia científica, estudos comparativos em função das marcas (e das ‘variantes’ produzidas ao longo dos anos) –, sempre se pode aditar, em todo o caso, que, a Janssen até aparenta ter uma taxa de letalidade menor, rondando os 11 óbitos por milhão de doses, seguindo-se a Pfizer com valores a rondar os 17 óbitos por milhão de doses administradas, subindo para cerca de 28 e 31 para a AstraZeneca e Moderna, respectivamente. Como se salientou, estes são valores grosseiros, que apenas servem para salientar que podem ser considerados baixos, se se olhar para as reacções adversas fatais em medicamentos anticoagulantes ou antipsicóticos, em uso contínuo, mas extraordinariamente elevados face às vacinas da gripe.
Sendo certo que, por ter sido um fármaco de aplicação maciça num curto espaço de anos, seria de esperar um número absoluto de registos de reacções adversas relativamente elevado, mas as notificações espoletadas pelas vacinas contra a covid-19 são absurdamente elevadas num contexto de cerca de um milhar e meio de fármacos em comercialização. Nos dois anos imediatamente anteriores à pandemia, em 2018 e 2019, o número de notificações por reacções adversas dos mais diversos medicamentos foram de 172.762 e 159.842, respectivamente, após um aumento que decorreu sobretudo da maior consciencialização para reportar este tipo de eventos.
No primeiro ano da pandemia, antes da aprovação das vacinas contra a covid-19, o total de notificações até desceu ligeiramente, situando-se em 143.960, mas no ano seguinte, com as campanhas maciças de vacinação, as ‘queixas’ tiveram um incremento jamais visto. Na verdade, sozinhas, as vacinas contra a covid-19 causaram quatro vezes mais notificações de que todos os outros fármacos juntos, fazendo subir os relatos de reacções adversas recebidas pela Agência Europeia do Medicamento para números astronómicos: 781.635.
No ano seguinte (2022), ainda com uma taxa de vacinação elevada, por via dos ‘boosters’, os relatórios de reacções adversas de todos os fármacos continuaram extremamente elevados (647.393), apesar de uma ligeira descida. No ano passado, por via de uma redução substancial da vacinação, as notificações desceram para níveis próximos, embora superiores, aos registados antes da introdução das vacinas contra a covid-19.
Apesar de os reguladores continuarem, repetidamente, a garantir a segurança das vacinas contra a covid-19, nunca foi publicamente divulgado qualquer relatório interno que tivesse apresentado, em detalhe, a incidência de efeitos adversos em função de grupos populacionais e sobretudo de marcas de vacinas. E nota-se que os reguladores e os diversos Governos têm sido muito zelosos em proteger as farmacêuticas, razão, aliás, para uma tomada de posição tão pífia quando a vacina da AstraZeneca começou a dar evidentes problemas. E, entretanto, foi retirada do mercado no início de Maio passado, de uma forma que se tentou que fosse o mais discreta possível, apesar das mortes e processos judiciais no Reino Unido.
Por não se conhecer também o número de doses administradas em 2022 e seguintes, bem como o período de início dos sintomas – e também a evolução do estado de saúde dos afectados –, não se sabe, através deste sistema de farmacovigilância da Agência Europeia do Medicamento, se a diminuição do número de casos graves e fatais está relacionado com uma redução da incidência ou apenas se deve uma descida das doses administradas, ou se até se observaram agravamentos. Na verdade, poucos são os estudos realizados, com base na EudraVigilance, que deveriam ser assumidos como uma fonte por excelência de dados não só de farmacovigilância (no tempo) como de informação susceptível de realização de estudos independentes de diferentes equipas de investigação.
Convém, no entanto, salientar que a informação da EudraVigilance é parca em elementos, não identificando a idade precisa, eventuais comorbilidades, não é actualizada, e não é indicado o nível de causalidade, ou mesmo o país de origem.
Nos diversos contactos que o PÁGINA UM foi estabelecendo com a Agência Europeia do Medicamento – que respondeu sempre, ao contrário do Infarmed que em Portugal, intencionalmente, esconde dados e muito raramente responde em concreto a qualquer resposta –, remete-se sistematicamente para ligações com informação muito genérica ou relatórios onde existem poucos detalhes, mas aqueles que constam não vão no sentido de ausência de efeitos adversos.
O Comité de Avaliação do Risco em Farmacovigilância (PRAC) da Agência Europeia de Medicamento (EMA) tem vindo a avaliar vários sinais de segurança relacionados com as vacinas contra a covid-19, e a lista tem vindo a aumentar. No ano de 2021, para a vacina da Pfizer-BionTech foram listados, como ‘sinais de alerta’, inchaço localizado em pessoas com histórico de injeções de preenchimento dérmico; trombocitopenia imune, miocardite e pericardite, eritema multiforme, glomerulonefrite e síndrome nefrótica, hepatite autoimune, síndrome inflamatória multissistémica.
Para a vacina da Moderna foram listados, como ‘sinais de alerta’, síndrome inflamatória multissistémica, trombocitopenia imune, miocardite e pericardite, eritema multiforme, glomerulonefrite e síndrome nefrótica, síndrome de extravasamento capilar e hepatite autoimune. Na vacina da Janssen, tal como na da AstraZeneca, surgiram problemas, relevados até pela imprensa, de eventos embólicos e trombólicos. No caso da vacina da farmacêutica anglo-sueca também a Agência Europeia do Medicamente anotou ‘sinais de alerta’ relacionados com reacções anafiláticas, síndrome de extravasamento capilar, trombocitopenia imune e retinopatia macular aguda externa.
No ano seguinte, em 2022, a Agência Europeia do Medicamento adicionou mais uns ‘sinais de alerta’ e acompanhamento, nomeadamente síndrome de extravasamento capilar, doença de Kikuchi-Fujimoto (doença imunológica) e úlceras vulvares para a vacina da Pfizer; amenorreia (ausência de menstruação) e excesso de sangramento menstrual para as vacinas da Pfizer e Moderna; rejeição do enxerto corneano (reacção imunológica), pênfigo e penfigoide (doenças auto-imunes) para as vacinas da Pfizer, Moderna e AstraZeneca.
Em 2023, a Agência Europeia do Medicamento apontou mais ‘sinais de alerta’ para as vacinas da AstraZeneca, Pfizer e Moderna por associação a miosite (uma inflamação muscular em consequência de respostas autoimunes), e ainda hemorragias pós-menopausa nas vacinas da Pfizer e Moderna.
Mas estes ‘sinais’, ou problemas, ficam muito aquém de algumas suspeitas de outros efeitos adversos que têm vindo a ser cada vez mais estudados (e agora sem ‘censura’ científica). E continua por não se desvendar o grande mistério: qual foi a razão para, depois do auge da pandemia, a mortalidade por todas as causas se ter mantido elevada durante mais dois anos.
Um estudo recente publicado na Proceedings of the National Academy of Sciences – tendo, como co-autores, o mais conhecido epidemiologista mundial, John Ioannidis, e o Prémio Nobel Michael Levitt – analisou a mortalidade excessiva entre 2020 e 2023 em 34 países, entre os quais Portugal, destacando que foi a vulnerabilidade socioeconómica que mais influenciou o impacto da pandemia de covid-19.
Os resultados mostraram que, nos países mais vulneráveis, as mortes em excesso foram significativamente maiores em comparação com os anos pré-pandémicos (2017–2019). Em média, estes países apresentaram uma taxa de mortes em excesso de 7% a 7,2% para faixas etárias abaixo e acima dos 65 anos, respectivamente. Por outro lado, nos países menos vulneráveis, a mortalidade excessiva manteve-se em níveis comparáveis aos períodos anteriores à pandemia, com taxas próximas de 0% ou até negativas em algumas faixas etárias.
Portugal integra o grupo de países mais vulneráveis, com uma mortalidade excessiva de cerca de 3,1% até meados de 2023. Outros países como Bulgária e Estados Unidos registaram valores ainda mais elevados, com taxas de 15,8% e 12,1%, respetivamente. Nos Estados Unidos, a combinação de elevada desigualdade de rendimento e um sistema de saúde que não abrange toda a população contribuiu para esses números alarmantes, especialmente entre os adultos em idade ativa.
A investigação destaca também que a mortalidade infantil (0–14 anos) diminuiu durante a pandemia, reflectindo possivelmente a baixa taxa de mortalidade do SARS-CoV-2 nesta faixa etária e a redução de outras doenças infeciosas, devido às medidas de contenção. Em contraste, a mortalidade entre os adultos jovens (15–64 anos) aumentou significativamente em países como Canadá, Reino Unido e Chile.
Significa isto que, talvez, nem tenha sido a covid-19 a causar uma mortalidade mais elevada – embora com taxas de mortalidade mais baixas do que as registadas em Portugal há pouco mais de uma década – nem as vacinas foram miraculosas, como muitos advogam, ou maléficas, com alguns defendem. Mas, e regressando ao ponto de partida, esperar-se-ia que a farmacovigilância, que constitui uma peça fundamental para estabelecer uma base de confiança, não estivesse tão volúvel aos interesses económicos imediatos (como esteve no caso relatado da suspensão do Oxbryta) nem mostrasse tanta falta de transparência quando se pretende escalpelizar a segurança das vacinas contra a covid-19. Esconder erros pode salvar os responsáveis; mas não faz ressuscitar as vítimas mortais indefesas.
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